Projekt Paperübersicht #1: Der RTR-Komplex

Leider gab es nicht so viele Rückmeldungen auf meine Frage, ob ich über ein aktuelles Paper, bei dem ich Mitautor bin, hier berichten soll. Die Umfrage in der Sidebar wurde genau 1 Mal angeklickt. Da das Ergebnis nun aber bei 100% für das Erklären steht, werde ich das auch tun. Nur werde ich, wie caesar im Kommentarteil geschrieben hat, auf ein Einstellen bei researchblogging verzichten. Deren Richtlinien verbieten zwar nicht das Schreiben über eigene Paper, mir scheint das aber trotzdem nicht vertretbar zu sein.
Da in dem Paper mehrere Punkte zur Sprache kommen, die auch auf eigenen Beinen stehen können, werde ich die Besprechung des Papers aufteilen. So wird das nicht ein Megapost, und ich kann jeweils besser auf den Hintergrund eingehen.

Heute beginne ich damit, die für das Paper relevanten Gene und ihre Proteinprodukte kurz vorzustellen, dass jeder eine Vorstellung über ihre Funktion in der Zelle hat. Zentral steht hier ein Komplex aus drei Proteinen, die für sich alleine gänzlich unterschiedliche biochemische Eigenschaften haben.

Über die Familie der RecQ Helikasen habe ich bisher nur sehr wenig geschrieben, obwohl ich mich schon seit meiner Diplomarbeit mit ihnen beschäftige. Aus dem Biounterricht kennen manche vielleicht noch den Begriff der Helikase für ein Protein, das für das Kopieren der DNA (die Replikation) benötigt wird. Da in der DNA zwei Stränge aneinandergelagert sind, kann sie erst dann kopiert werden, wenn die Basenpaarungen aufgelöst wurden. Dies wird durch eine Gruppe von Proteinen namens Helikasen erreicht, die unter Energieverbrauch aus einem Doppelstrang zwei Einzelstränge machen. Danach kann dann das lustige DNA-Kopieren starten. Helikasen werden jedoch nicht nur während der Replikation gebraucht - die meisten Vorgänge an der DNA benötigen die Hilfe einer Helikase, warum es von denen im menschlichen Genom auch laut der Proteindatenbank UniProt über 150 gibt. Beschäftigt man sich ein wenig intensiver mit dem Metabolismus der DNA, dann läuft man fast zwangsläufig einer Familie von Helikasen (also eine Gruppe von Proteinen, deren Gene evolutionär verwandt sind und alle ein einziges Gen als gemeinsamen Vorfahren haben), den RecQ Helikasen. Das liegt daran, dass Vertreter dieser Familie verschiedenste Aufgaben im Erhalt der DNA, so wie wir sie kennen, besitzen: Sie sind aktiv in der Rekombination und der Reparatur von DNA, man findet sie an den Enden der Chromosomen, der Telomere, wo sie für den Erhalt dieser Strukturen beitragen und somit beispielsweise ein schnelles Altern unserer Zellen verhindern. Andere Familienmitglieder nehmen Funktionen im Gene Silencing wahr (das auch als RNAi bekannte Phänomen wurde 2006 mit dem Nobelpreis belohnt). Biochemisch erfüllen RecQ Helikasen diese Funktionen in der Regel, indem sie besondere DNA-Strukturen [1] erkennen, und sie unter Energieverbrauch wieder auflösen. Fallen diese Funktionen in tierischen Zellen aus, dann kann Krebs entstehen.
Die allermeisten einzelligen Lebewesen besitzen genau eine RecQ Helikase, die als Allroundtalent die meisten dieser Aufgaben erfüllt. Interessanter, aber auch komplizierter, wird es in vielzelligen Lebewesen, da diese mehrere Gene für RecQ Helikasen in ihren Genomen tragen, die die Aufgaben untereinander aufgeteilt haben. Menschen haben beispielsweise 5, Arabidopsis sogar 7 RecQ Gene. Ein recht gut untersuchtes Familienmitglied beim Menschen heißt BLM, weil es durch Mutation die verheerende Erbkrankheit Bloom Syndrom auslösen kann. Funktionell entspricht dies in Arabidopsis dem Gen RECQ4A. Beide unterdrücken die Rekombination und sind involviert in bestimmte Arten von DNA-Reparatur. Zumindest ein Teil dieser Aufgaben wird in dem RTR-Komplex wahrgenommen, um den es heute geht. Darum will ich es auch gut sein lassen für jetzt.

Das zweite Protein im Komplex ist eine Topoisomerase. Sie wird in der Bäckerhefe TOP3, in vielzelligen Eukaryoten TOPO3α genannt. Topoisomerasen lösen topologische Probleme der DNA - darum der Name. Ein einfaches Beispiel soll helfen zu verstehen, was damit gemeint sein soll: Stellt euch ein Gummiband vor; ein Ende macht ihr an einem Türgriff fest, das andere haltet ihr in der Hand. Nun verdrillt (überdreht) ihr das Gummiband. Wie lässt sich diese Überdrehung wieder auflösen, wenn die Enden fest verankert sind? Mit der DNA ist das etwas einfacher als mit einem Gummiband, aber genau das machen Topoisomerasen: Sie schneiden einen Strang durch, an dieser Position kann das Gummiband/die DNA nun frei drehen. Wenn die Überdrehung aufgelöst wurde (dies geschieht durch die in der Überdrehung gespeicherten Energie von selbst), schließt die Topoisomerase die Lücke wieder. Ein geschnittenes und geklebtes Gummiband würde man wohl nicht mehr benutzen, aber in der DNA bedeutet dies nur das Lösen und Verknüpfen einer Bindung im Molekül, das macht also keinen Unterschied [2].

Der dritte Komplexpartner heißt in der Bäckerhefe RMI1 und im Menschen BLAP75. Anders als die ersten beiden Proteine scheint es keine enzymatische Funktion zu besitzen. Trotzdem erfüllt der Komplex seine Aufgabe schlechter, wenn man dieses Protein daraus entfernt. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass RMI1/BLAP75 einerseits die Erkennung von und Bindung an besondere DNA-Strukturen fördert, und andererseits Helikase und Topoisomerase im Komplex zusammenhält. Auf diese Weise können die beiden Proteine ihre Aufgaben kooperativ erfüllen.
Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass der Komplex auch ein Protein namens RMI2/BLAP18 enthält. Dieses ist nahe verwandt mit RMI1, und beide ergänzen sich in ihrer Funktion. Außerdem ist schon bekannt, dass noch weitere, bisher unidentifizierte Proteine im Komplex enthalten sind.

Aufgrund der drei zentralen Proteine erhielt der Komplex jedoch seinen Namen - BTB für BLM, TOPO3α und BLAP75 im Menschen beziehungsweise RTR für RecQ Helikase, TOP3 und RMI1 in der Bäckerhefe. Was er genau mit der DNA anstellt, darauf will ich in einem gesonderten Post eingehen. Kurz erwähnen will ich nur noch, dass der RTR-Komplex vor kurzem die traurige Ehre zuteil wurde, von Kreationisten als "Argument" missbraucht zu werden.


[1] Wer sich schon gefragt hat, wo der nächste Post in der Serie DNA-Strukturen bleibt - schuldig im Sinne der Anklage. Es ist ja nicht so, dass mir da die Themen ausgingen. Es geht bald wieder weiter damit, versprochen!
[2] Es gibt noch eine zweite Form von Topoisomerasen. Die schneiden nicht einen, sondern beide Stränge der DNA durch. Das ist etwa dann nötig, wenn mehrere Chromosomen ineinander verknotet sind.